COMPENDIO di MALATTIE dell’APPARATO DIGERENTE

Cap. 16. Pancreatiti acute e croniche

PANCREATITI ACUTA E CRONICA (Cap. 16)

PANCREATITE ACUTA

Flogosi acuta del pancreas e dei tessuti peripancreatici, con lesioni che vanno dal semplice edema interstiziale alla necrosi parenchimale.

Clinica: dolore addominale + manifestazioni cliniche a seconda del danno anatomico e delle complicazioni locali e sistemiche. Spesso guarigione con restitutio ad integrum. Dopo forma necrotizzante esiti anatomici e funzionali.

Epidemiologia e fattori di rischio.

Età = 40-50 anni. Maschi:femmine 2:1; pancreatite acuta di origine biliare predilige sesso femminile. Incidenza (n° di nuovi casi/abitanti/anno) in Italia è 5–6/100.000/anno; Stati Uniti è 10/100.000/anno.

Fattori di rischio:

1. Malattie biliari: litiasi colecisti, infezioni colecisti;
2. Alcolismo cronico;
3. Interventi chirurgico (stomaco, vie biliari, pancreas);
4. Traumi addominali;
5. CPRE, anche manometria sfintere di Oddi;
6. Sfinterotomia endoscopica;
7. Iperlipidemia (tipo IV, V, I secondo Frederickson*);
8. Ostruzioni complete o parziali del deflusso pancreatico: tumori ampollari o metastatici, odditi, papilliti, parassiti, stenosi duodenali, sindrome dell’ansa afferente;
9. Farmaci: steroidi, estrogeni, tiazidici, furosemide, azatioprina, acido valproico, fenformina, salicilati);
10. Iperparatiroidismo ed altre ipercalcemie (iatrogene, paraneoplastiche);
11. Gravidanza;
12. Tossici (veleno di scoprpione, pesticidi, anticolinesterasici);
13. Virus (parotite, coxackie, echo, epatite);
14. Batteri: Mycoplasma pneumoniae, sepsi da Salmonella, da streptococchi);
15. Insufficienza renale (dialisi);
16. Connettivopatie ed allergie;
17. Vasculopatie (aterosclerosi, ipertensione maligna);
18. Trapianto renale e pancreatico;
19. Chetoacidosi diabetica;
20. Fattori neurologici vegetativi.

Nella maggior parte dei casi la malattia è provocata da litiasi biliare. Altri eventi scatenanti sono CPRE e traumi addominali e manovre chirurgiche. Altre condizioni (abuso di alcol, dislipidemia, alterazioni congenite come pancreas divisum) sono da considerare cause predisponenti.

*Nota: iperlipidemie secondo Frederickson:

Tipo I              Chilomicroni                     +               Trigliceridi

Tipo IIa               LDL                               +               Colesterolo

Tipo IIb          LDL + VLDL         +         Colesterolo + trigliceridi

Tipo III            Remnants          +         Trigliceridi + colesterolo

Tipo IV             VLDL                         +                 Trigliceridi

Tipo V     VLDL + Chilomicroni     +         Trigliceridi + colesterolo

Anatomia patologica della pancreatite.

2 tipi:

1. edematoso semplice (interstiziale)
2. necrotico-emorragica.

Spesso necrosi + raccolte fluide peripancreatiche con cenci di tessuto necrotico, sangue, succo pancreatico, trasudato

+ sovrainfezioni batteriche in seconda-terza settimana di malattia = germi del lume intestinale (Escherichia Coli, Pseudomonas Aeruginosa, anaerobi, Proteus, Streptococcus fecalis, Klebsiella, miceti).

Fisiopatologia.

Edema è risposta del tessuto pancreatico all’agente lesivo; la forma necrotico-emorragica è autodigestione per attivazione intrapancreatica dei proenzimi.

Attivazione della tripsina = evento iniziale che può avvenire per danno delle membrane lipoproteiche e contatto del tripsinogeno con enzimi lisosomiali.

Agenti lesivi per membrane cellulari sono:

• costituenti della bile (nella forma biliare)
• accumulo endocellulare di lipidi (trigliceridi, esteri del colesterolo) e dello stesso etanolo e suoi metaboliti nella forma alcolica
• esotossine ed endotossine o fattori ischemici o fattori meccanici in pancreatiti da altre cause.

Migrazione di calcoli o concrezioni biliari + incuneamento o spasmo sfintere di Oddi > reflusso biliare nei dotti pancreatici > lesioni epitelio dei dotti > penetrazione in interstizio di bile.

Alcol: arriva al pancreas per via sistemica, escreto in elevate concentrazioni nel succo pancreatico, metabolizzato in loco e dà aumento di tono all’Oddi con reflusso biliare sequenziale + azione indiretta = metabolismo lipidico alterato, secrezione enzimatica pancreatica indotta e riduzione dei livelli di inibitori endogeni delle proteasi.

Sequenza dell’attivazione a cascata degli enzimi pancreatici e plasmatici:

tripsinogeno > alterazione membrane lipoproteiche >

tripsina (per solito neutralizzata da PSTI = inibitore secretorio della tripsina, perifericamente dalla alfa–1-antitripsina e dalla alfa–2-macroglobulina che la porta al sistema reticolo endoteliale di fegato, milza, midollo e linfoghiandole)

• se liberata in quantità elevata > insieme ad altri proenzimi
• dà 1) colipasi 2) elastasi 3) fosfolipasi A2 4) xantinodeidrogenasi 5) callicreina 6) C3a 7) C5a 8) fattore XIIa
• e con i chininogeni dà le chinine.

Evoluzione della malattia.

Pancreatite acuta si risolve in 7-15 giorni.

Lesione è edematosa + steato-necrosi a focolai. Necrosi delle cellule acinose no.

Se evento necrotizzante più massiccio > malattia con impegno multiorgano.

Dai focolai necrotici e da raccolte fluide i prodotti tossici (enzimi attivati + mediatori della flogosi citochine) > vanno in circolo. Proteasi possono attivare i fattori della coagulazione e della fibrinolisi > sindromi discoagulative > CID.

Prostaglandine, istamina, sostanze vasoattive, peptidi (myocardial depressant factor) possono aggravare l’insufficienza multiorgano.

Se le raccolte peripancreatiche si sono infettate può aversi shock settico.

Cause di morte: insufficienza cardiaca, renale, respiratoria, + sepsi.

Presentazione clinica.

Quadro clinico non complicato = dolore progressivo sino ad un massimo di intensità che si mantiene tale per ore o giorni; sede epigastrica e periombelicale con irradiazione agli ipocondri (a barra) e posteriormente al dorso ed ai fianchi a cintura. Dolore è trafittivo, continuo, poco sensibile ad antispastici. Posizione antalgica è quella seduta con le ginocchia flesse. Si associano nausea, vomito, distensione addominale espressione di ridotta motilità e di peritonite chimica.

Patogenesi del dolore:

• distensione capsula pancreatica
• irritazione delle terminazione nervose simpatiche intraparenchimali
• infiltrazione del plesso celiaco da essudato con enzimi attivati
• distensione anche dei dotti pancreatici e del coledoco
• peritonite chimica.

Sono presenti anche tachicardia e modico rialzo febbrile.

Complicazioni sistemiche.

Complicazioni locali.

• Formazioni di cavità cistiche senza parete epiteliale circoscritte da una pseudoparete infiammatoria (pseudocisti pancreatiche)
• Ascite pancreatica per comunicazione tra sistema duttale e cavità peritoneale o per rottura di pseudocisti in peritoneo
• ittero ostruttivo per compressione flogistica del coledoco intrapancreatico.

Esame clinico.

1. dolorabilità epigastrio e ipocondrio dx fino a iperalgesia e contrattura muscolare
2. subittero o ittero franco
3. movimento febbrile non elevato
4. tachicardia e shock
5. massa epigastrica = pseudocisti
6. versamento pleurico (emitorace sx)

Indici di gravità.

Età > 55 aa nella pancreatite da alcol; età superiore a 70 nella pancreatite biliare;

GB > 16.000

LDH > 400 UI/L

Glic > 200 mg%

ALT > 250 UF

Criteri della Conferenza di Atlanta del 1992

Definizioni:

• Pancreatite acuta: processo infiammatorio acuto a carico del pancreas, con variabile coinvolgimento dei tessuti peri-pancreatici e/o di organi a distanza.
• Pancreatite acuta lieve: decorso clinico favorevole, non insufficienza di organo né complicanze locali: edema interstiziale e raramente focolai di necrosi microscopica + steato-necrosi peripancreatica; raramente progredisce in forma severa.
• Pancreatite acuta severa: si associa a insufficienza di organo e/o complicanze locali quali necrosi, ascesso e pseudocisti. E’ di tipo necrotizzante e richiede spesso terapia intensiva.

Laboratorio.

Pacreatite acuta > aumento amilasi sierica pari o superiore a 5 volte i valori normali: dosaggio amilasi e lipasi.

Altri indici alterati: VES, conta bianchi, glicemia: iperglicemia per squilibrio tra rilascio di insulina e glucagone.

Aumento bilirubina totale, delle transaminasi, della gamma-GT, della fosf-alc (nella pancretite biliare).

LDH e proteina C reattiva (PCR) sono segni generici di flogosi (PCR = indice di necrosi).

Ipocalcemia c’è in corso di pancreatite acuta grave: per calo dell’albumina circolante, non per alterazione della secrezione del paratormone o della calcitonina né a deposizione di Ca++ nei focolai di necrosi (saponificazione).

Ipertrigliceridemia nel 25% dei casi = preesistente difetto congenito del metabolismo lipidico + condizione di eccessivo introito cronico di alcol.

Diagnosi strumentale.

Rx diretta addome > rileva segni di ileo paralitico nel 30-60% dei pazienti.

Rx torace evidenzia eventuali complicanze pleuriche o polmonari.

Ecotomografia e TAC sono essenziali per diagnosi: Eco è primo approccio e può evidenziare:

• etiologia biliare della pancreatite: calcoli o fango biliare nella colecisti o nel coledoco; nel coledoco terminale è meglio indagare con colangio-RMN e con CPRE se intenti terapeutici;
• ingrandimento pancreas + diminuita ecogenicità = forma edematosa;
• ecogenicità irregolare e pancreas a limiti poco definiti = pancreatite necrotizzante;
• evidenzia raccolte fluide peripancreatiche;
• evidenzia l’organizzazione delle raccolte in cavità pseudocistiche.

TAC con mezzo di contrasto è la tecnica di immagine più affidabile per pancreatite: dà informazioni su aumento di dimensioni, locale o diffuso, del pancreas, su presenza di disomogeneità parenchimali, su aree di necrosi pancreatica e su raccolte fluide peri e para pancreatiche.

Terapia medica.

4 obiettivi principali:

• sedare il dolore
• bloccare l’azione degli enzimi pancreatici e dei mediatori dell’infiammazione;
• rimpiazzare perdite caloriche ed elettrolitiche;
• prevenire e trattare le complicanze locali e sistemiche.

1. Trattamento del dolore: analgesici (meperidina 100 mg ogni 3-6 ore im e pentazocina 30 mg ogni 4-6 ore im). Evitare i farmaci oppiacei per effetti spasmizzanti a livello dell’Oddi. Antispastici aiutano ma possono aggravare ileo paralitico, specie nelle forme biliari. Aspirazione naso-gastrica > azione decompressiva aiuta a sedare il dolore.
2. Misure contro autodigestione enzimatica: porre a riposo il pancreas: digiuno assoluto, aspirazione nasogastrica che elimina il secreto acido, somministrazione di inibitori di pompa protonica (o H2 bloccanti) ev, somministrazione di somatostatina (250 microgr/24h per infusione) o octeotride (0,1-0,2 mg 3 volte al dì sc) per inibire secrezione pancreatica, infusione di farmaci ad azione antiproteasica (gabesato mesilato 1-3 g/24h per infusione continua).
3. Reintegrazione calorica ed elettrolitica: NPT nelle forme gravi di malattia (Total Parenteral Nutrition). Oppure semplice apporto parenterale calorico ed idroelettrolitico, con somministrazione di soluzioni lipidiche, bilanciate e glucosate per un totale di circa 1.200-1.500 calorie/die.
4. Trattamento medico delle complicanze: reintegrazione idro-elettrolitica per trattare ipotensione con aggiunta di albumina, plasma e sangue intero. Per pO2 arteriosa < 60mmHg attuare O2 terapia + ventilazione assistita. Digitale o dopamina per cinesi cardiaca. Diuresi non deve scendere sotto 30ml/ora > reintegrare i fluidi + diuretici (tiazidici) furosemide o acido etacrinico 5-10 mg/Kg e mannitolo al 20% 250 ml in bolo). Emodialisi. Per emorragie gastrointestinali > farmaci inibitori di pompa protonica (o H2 antagonosti come ranitidina 50 mg ev ogni 4 ore). Sepsi > antibiogramma > antibiotico adatto in grado di penetrare tessuto e secreto pancreatico.

Terapia chirurgica.

Se insufficienza multiorgano che non risponde a terapia intensiva dopo 24-48 ore, comparsa di sepsi e complicazioni locali irreversibili.

Se calcoli coledocici > CPRE e sfinterotomia perendoscopica.

Chirurgia della necrosi pancreatica e delle raccolte è conservativa: posizionamento di drenaggi per perfusione/detersione, posizionati sulla faccia anteriore e posteriore del pancreas e nelle porzioni più declivi retroperitoneali.

Conseguenze della PA (Pancreatite Acuta):

acuta edematosa: guarisce sempre con completa restitutio ad integrum;

forma necrotizzante può dare esiti: stenosi duttali e insufficienza esocrina ed endocrina; esiti modesti in genere reversibili.

Le stenosi duttali possono dare pancreatiti ostruttive con tendenza a cronicizzare.

PANCREATITE CRONICA (PC)

Definizione.

La pancreatite cronica è un processo infiammatorio cronico che coinvolge il sistema duttale pancreatico (piccoli, medi e grandi dotti) e poi impegna il settore acinoso e quello endocrino del pancreas.

Clinica: dolore addominale recidivante, progressivo calo ponderale, diabete mellito insulinodipendente, maldigestione e steatorrea.

Recente classificazione della scuola di Verona:

1. primitiva, a etiologia sconosciuta e patogenesi immunitaria;
2. secondaria od ostruttiva: ostruzione del dotto Wirsung;
3. ereditaria;
4. fibrosi pancreatica; non forma infiammatoria;
5. litiasi pancreatica.

La forma secondaria può seguire:

• malattie dello sfintere di Oddi (infiammatorie o neoplastiche);
• stenosi del dotto pancreatico (pseudocisti, malformazioni congenite, neoplasie);
• alterazioni della parete duodenale: distrofia cistica, malformazione congenita.

La fibrosi pancreatica-non calcifica origina da:

• abuso alcolico cronico;
• dieta ipoproteica o malnutrizione cronica.

La litiasi pancreatica calcifica è dell’età avanzata.

Epidemiologia e fattori di rischio.

Si riferiscono alla pancreatite cronica primitiva: esordisce alla 3°-4°decade, colpisce sesso maschile 3:1. Incidenza è 8-10 nuovi casi/anno/100.000 ed è in costante aumento specie nei Paesi Occidentali. Fattori di rischio: alcol + fumo sigaretta.

La forma ereditaria > giovane età prima decade, uguale distribuzione tra i sessi, non fattori di rischio noti e presenza di malattia in almeno 2 membri stessa famiglia.

Patogenesi ed anatomia patologica.

A) La forma primitiva inizierebbe per alterazioni qualitative-quantitative della litostatina LS-S (proteina stabilizzante il calcio, presente nel succo pancreatico). Precipitazione di materiale fibrillare proteico insolubile all’interno dei dotti. Su questa matrice proteica (plug) si deposita poi Ca++ per insufficiente concentrazione di LS-S per deficit genetico o per tossici. Plugs proteici + calcoli neoformati > alterazioni a carico della parete dei dotti > risposta infiammatoria periduttale con fibrosi stenosante. I dutti dilatati a monte della stenosi e la stasi della secrezione pancreatica favoriscono atrofia delle cellule acinari. Parenchima pancreatico > fibrosi.

Alcol > formazione plugs > aumento enzimi nel succo pancreatico con aumento viscosità + diminuzione inibitori enzimatici + aumenta tripsina attiva intraduttale + alterazione pH per riduzione secrezione bicarbonati + azione tossica di acetaldeide su cellule acinose pancreatiche.

B) La pancreatite cronica secondaria od ostruttiva segue ad ostruzione benigna o maligna delle grandi strutture canalari del pancreas. Processi flogistici o neoplastici della regione Vateriana o cicatrici duttali per precedente pancreatite. Ostruzione deve essere rimossa chirurgicamente o endoscopicamente, altrimenti atrofia acinare irreversibile.

Litiasi pancreatica in età avanzata + iperparatiroidismo con ipercalcemia.

Presentazione clinica ed evoluzione della pancreatite cronica.

2 tappe principali: fase precoce e fase tardiva.

La prima fase in 5 anni: frequenti recidive dolorose e complicanze = cisti, pseudocisti, ittero meccanico, stenosi duodenale. Quadro delle riacutizzazioni = pancreatite acuta. Se si assumono alcol e grassi > dolore persistente e profondo.

Seconda fase a distanza di circa 10 anni da esordio clinico = riduzione spontanea delle crisi dolorose e comparsa di segni di insufficienza esocrina ed endocrina. Maldigestione + steatorrea quando la fibrosi ha interessato gran parte della ghiandola con riduzione dell’80% della secrezione. In fase tardiva deficit vitamine liposolubili + diabete insulinodipendente.

Obiettività.

In fase iniziale: epigastrio dolorabile + resistenza parete addominale, ma non segni di peritonismo. Talora massa epigastrica. Timpanismo + indebolimento peristalsi. Ittero o subittero, versamento pleurico sx, modica febbre.

Nella fase tardiva > maldigestione, dimagramento, diarrea, steatorrea + segni sistemici di malassorbimento.

Complicanze ed associazioni.

Cisti e pseudocisti pancreatiche. Ostruzioni biliari per stenosi coledoco intrapancreatico. Emorragie gastroduodenali per ipertensione portale distrettuale + rottura arteria gastroduodenale + ulcera peptica sanguinante.

Patologie concomitanti = ulcera peptica per ridotto tamponamento alcalino da parte del secreto pancreatico, cirrosi epatica per consumo di alcol, colelitiasi.

Associazione a patologie autoimmuni = colangite sclerosante, cbp, ibd (RCU, Crohn), Sjogren. Segue adenocarcinoma pancreatico.

Laboratorio.

In fase acuta = aumento amilasi, lipasi, elastasi, tripsina, bilirubina, falc, gammaGT, transaminasi, glicemia basale.

In fase avanzata di malattia utile eseguire curva da carico di glucosio, test al glucagone e test di tolleranza all’insulina per decidere terapia anti-diabetica: antidiabetici orali o insulina.

Dosaggio markers tumorali utile in fase avanzata di malattia: Ca19-9 (vn < 37U/L).

Valutare funzione esocrina = analisi quantitativa dei grassi eliminati con feci: non oltre 7 gr, oppure escrezione di chimotripsina (vn > 6U/die) ed elastasi (vn = tra 200 e 500 microgr/gr di feci). PABA test = indice funzionalità pancreatica.

Capacità massima secretoria pancreatica si valuta misurando secrezione di enzimi (lipasi, tripsina, chimotripsina) + bicarbonati nell’aspirato duodenale raccolto durante stimolazione continua con secretina (0,5U /Kg/ora) per via venosa continua.

Radiologia.

Rx diretta dell’addome > calcificazioni pancreatiche.

Ecotomografia, TAC e RMN . Ecostruttura disomogenea, dilatazione Wirsung, calcificazioni e cisti > sono diagnostiche. Aspirazione contenuto cisti e pseudocisti e bx masse pancreatiche sotto guida ecografica.

TAC dà informazioni più dettagliate rispetto ecografia. RMN, specie la colangio-RMN.

La CPRE (colangio-pancreato-wirsung-grafia retrograda per via endoscopica) è gold standard diagnostico: sensibilità 90%, specificità 80%. Va programmata anche con finalità terapeutiche. Alterazione profili duttali, dilatazione non uniforme del Wirsung, aspetto a corona di rosario, difetti di rempimento cioè calcoli, distorsione o dilatazione delle vie secondarie, formazioni cistiche comunicanti con sistema duttale. Se forma ostruttiva > Wirsung uniformemente dilatato a monte dell’ostacolo e calcoli.

Inoltre ultrasonografia perendoscopica > alto potere risolutivo, sprecie per lesioni cefaliche.

Terapia medica.

Nella recidiva in atto della pancreatite cronica si attua la stessa terapia della pancreatite acuta.

Prevenzione delle recidive e trattamento della insufficienza esocrina sono obiettivi specifici della pancreatite cronica.

1. sospensione introito etilico e tabagico + estratti pancreatici ad alte dosi; se fallimento, allora occorre l’intervento chirurgico;
2. dieta: 3-4 pasti regolari cibi digeribili durante le fasi di quiescenza.

Trattamento dell’insufficienza esocrina ed endocrina.

Somministrazione ai pasti di preparati con enzimi pancreatici (30.000 unità lipasiche a pasto). Se non correzione della steatorrea, a causa del pH duodenale post-prandiale acido e quindi conseguente inattivazione dei preparati non gastroprotetti, si possono usare anche inibitori di pompa protonica o H2 antagonisti.

Per insufficienza endocrina dieta ipoglicidica e antidiabetici orali. Fasi tardive > trattamento insulinico: è diabete non chetoacidosico e possono aversi episodi ipoglicidici per incostante assorbimento degli alimenti.

Dieta.

Se perdita fecale di grassi superiore a 40gr/24h frazionare assunzione di cibo a 4-5 pasti + ridurre apporto lipidico a 80 gr/die.

Trattamento enzimatico + inibitori di pompa (o H2antagonisti) + se occorre usare trigliceridi a catena media (MCT) che non necessitano di digestione lipasica e assorbiti per via portale, ma scarsa palatabilità.

Terapia endoscopica.

Sfinterotomia endoscopica per stenosi papillare.

Se calcoli > litotripsia extracorporea oppure perendoscopica poiché le concrezioni pancreatiche sono molto fragili. Protesi nel Wirsung si sono rivelate risolutive, e non solo limitate a interventi palliativi per tumori ampollari e/o della testa del pancreas.

Terapia chirurgica.

In caso di complicazioni: cisti, impegno coledoco o fistole + dolore che non risponde a terapia medica.

Anastomosi tra dotto di Wirsung e un’ansa intestinale (pancreato-digiuno-anastomosi).

Intervento demolitivo (duodeno-cefalo-pancresectomia) nelle forme infiammatorie della testa del pancreas o per distrofia cistica della parete duodenale.